Todos los alcaloides del cornezuelo son derivados del acido lisérgico, que tiene una estructura de indol con un nucleo de hidropiridina. Son de composición compleja ya que tiene materias minerales, glúcidos, materias colorantes, numerosos aminoácidos, aminas, lípidos abundantes constituidos por un aceite no saturado que se enrancia fácilmente, esteroles, principalmente ergosterol, etc.
Los principios activos son alcaloides tipo ergolina que se encuentra en proporción variable, desde trazas de 1% en las cepas destinadas a infección artificial de cereales, se distinguen dos grupos:
· Aminas simples de ácido lisérgico.
Con un grupo carboxilato en C-8 Constituyen el grupo de alcaloides hidrosolubles, representan el 20% del total y son la amida del acido lisérgico y del 2-aminopropanol. El alcaloide mayoritario es la ergometrina. Este compuesto tiene una acción oxitócica selectiva, por lo que aumenta el ritmo y la fuerza de contracción uterina; la hiperetension del útero reduce el calibre de los vasos sanguíneos, por lo que también ejerce un efecto antihemorrágico.
· Ergopeptinas.
En las cuales el grupo carboxilo esta sustituido por un metilo o un hidroximetileno. Representan el 80% de alcaloides totales, insolubles en agua y son amidas del ácido lisérgico, amoniaco, prolina, un aminoácido (fenilalanina, leucina o valina) y un alfa-cetoácido (piruvico o dimetilpiruvico). Existen tres grupos ergotamina, ergotoxina y ergosina, aunque los principales son ergotamina y ergotoxina (mezcla de ergocornina, ergocristina y ergocriptina). La ergotamina tiene un efecto vasoconstrictor a dosis débiles y vasodilatadoras a dosis elevadas. Hoy en día se usa para tratar la crisis de la migraña.
La hidrogenación de ergopeptinas da lugar a compuestos semisinteticos que resultan menos toxicos que los alcaloides originarios. Destaca la dihidroergolina que se utiliza sola o asociada a cafeína, para mejorar la microcirculación cerebral en casos de accidentes vasculares cerebrales y en trastornos sicocomportamentales de la vejez. Otro compuesto la metilergometrina, es un potente oxitócico que se utiliza para tratar las hemorragias uterinas.
Un derivado sintético de este acido lisérgico es su dietilamida, la droga llamada LSD.
Fig. 4: Ergolina.
Actividad farmacológica y empleo.
Fig. 5: Estructura de la ergolina.
· Acciones
La mayor parte de los alcaloides ergoticos parecen estar mediados por los receptores de 5-HT, adrenérgicos y dopaminas aunque algunos son consecuencias de otros mecanismos. Todos originan una estimulación del músculo liso, siendo algunos relativamente selectivos para el musculo liso vascular, y otros actúan principalmente sobre el útero. Ergotamina y dihidroergotamina son respectivamente un agonista parcial y un antagonista de los receptores alfa-adrenergicos. Bromocriptina es un agonista de los receptores dopaminergicos, especialmente en el SNC y metisergina es un antagonista de los receptores 5-HT2 (se encuentran en SNC y muchas localizaciones periféricas, especialmente vasos sanguíneos, plaquetas, neuronas autónomas. Sus efectos neuronales y sobre el músculo liso son excitatorios.
Efectos vasculares:
Cuando se inyecta ergotamina a un animal anestesiado causa vasoconstricción junto a una elevación mantenida de la presión arterial debido a la activación de los receptores alfa-adrenergicos. Al mismo tiempo ergotamina neutraliza el efecto vasopresor de la adrenalina. El efecto vasopresor de la ergotamina es responsable de gangrena periférica del ergotismo y probablente también de algunos efectos del cornezuelo sobre el SNC. Metisergina y dihidroergotamina ejerce un efecto vasoconstrictor mucho menor. Metisergina es un potente antagonista de los receptores 5-HT2, mientras que ergotamina y dihidroergotamina selectivamente sobre los receptores 5-HT1. Aunque generalmente se clasifican como antagonistas, muestran una actividad agonista parcial en algunos tejidos y esto se explica su actividad en el tratamiento de la crisis de la migraña.
· Ergometrina, ergobasina o ergonovina.
Produce una intensa estimulación de la fibra lisa uterina, aumentando el tono, frecuencia y contracciones uterinas, siendo esta acción más potente en el útero grávido: las contracciones son intensas e irregulares y pueden ser contraproducentes, tanto para la madre como para el feto, por lo que solo debe ser usada cuando el feto ha iniciado su expulsión. Al ser un agonista parcial de los receptores α-adrenérgicos pueden por lo tanto actuar en otras fibras lisas vasculares o de la pared vascular o de la pared gastrointestinal, siendo la acción vasoconstrictora débil, pero suficientes para desencadenar espasmos en regiones hipersensibles como el territorio coronario.
Se prefiere utilizar su derivado metilado (metilergometrina), mas activo a nivel del útero y del que existe dos medicamentos comercializados en Chile methergin® y metilergometrina maleato® indicado para atonías del parto y postparto, hemorragias uterinas en el curso de cesáreas, hemorragias post aborto, ambas sin asociar.
· Ergotamina:
Posee una actividad agonista parcial de los receptores α-adrenérgicos y en algunos subtipos de receptores 5-HT, produciendo vasoconstricción con elevación de la presión arterial. Esta acción vasoconstrictora es muy desigual, según el territorio considerado, siendo muy potente a nivel periférico, pudiendo llegar a producir gangrena, notable a nivel cefálico y poco intenso en otros territorios.
La indicación fundamental es el tratamiento específico de migrañas, no constituyendo, en ningún caso, un tratamiento de fondo. Su mecanismo de acción, vasoconstricción cerebral, explica que su eficacia sea máxima sobre todo al principio de la crisis, debiendo administrarse a la llegada de los pródomos anunciadores del acceso de cefaleas. Se asocia con paracetamol, cafeína, etc., aunque no hay evidencias de estas asociaciones sean mas activas, sí se sabe que la cafeína aumenta la absorción.
En el mercado farmaceútico chileno existen medicamentos Cafergot®, asociado a belladona, butalbital y cafeína, Cinabel®, asociado a cafeína, clorfenamina y dipirona , y Jaquedril® a base de ergotamina y cafeína y difenhidramina. Indicados para el tratamiento de los ataques agudos de migrañas con o sin aura, no debiendo excederse de 10-12 mg a la semana por la posibilidad de aparición de toxicidad (ergotismo) y debe suspenderse el tratamiento si apararece hormigueo de dedos de manos o pies, latidos irregulares y dolor o debilidad de extremidades. Las principales contraindicaciones son trastornos circulatorios periféricos, arteriopatías obstructivas, cardiopatía isquémica, hipertensión grave, insuficiencia renal o hepática grave y en embarazo y lactancia, por excretarse con la leche materna.
La absorción oral es bastante irregular, existiendo grandes diferencias individuales y según a vía utilizada, por lo que es necesario determinar la dosis de cada paciente, pero nunca sobrepasando, como ya hemos indicado, 10-12 mg por semana. La administración rectal es mucho mejor y los supositorios pueden resultar eficaces en casos que no repondan al tratamiento oral. La vía subingual, parental o la inhalación son también mas efectivas.
El fármaco esta solo indicado para tratamientos de ataques agudos y no debe utilizarse como preventivo, evitando dosis elevadas durante periodos prolongados debido a ergotismo y/o cefaleas de rebote.
La hidrogenación del doble enlace en 9,10 origina el compuesto conocido como dihidroergotamina, menos potente que la ergotamina, pero también con menores reaciones adversas e indicado igualmente como antimigrañoso. Tiene una buena aceptación administrado vía parental o intranasal y en el comercio lo encontramos asociado a paracetamol y cafeína como por ejemplo el Migratapsin®, Migrax® y Parcel®.
Efectos adversos:
Ergotamina causa con frecuencias nauseas y vómitos y debe evitarse en pacientes con vasculopatía periférica debido a su acción vasoconstrictora. Metisergina también provoca naúseas y vómitos, pero su efecto secundario más grave, que limita considerablemente su actividad clínica, es la fibrosis retroperitoneal y mediastínica, que puede afectar el funcionamiento del aparato digestivo, riñones, corazón y pulmones. El mecanismo de este efecto es desconocido, pero es llamativo que en el síndrome carcinoide en el que existe una concentración elevada de 5-HT circulante también aparecen reacciones fibroticas similares.
· Ergotoxina
Ergotoxina ,no se usa en terapéutica, pero sí su derivado dihidrogenado (9, 10- dihidroergotoxina), compuesta por dihidroergonina, dihidroergocristina y dihidro-a- y dihidro-b- ergocriptina, asi como el de ergocristina, indicados en la insuficiencia cerebro vascular de la edad madura que cursa con vértigos, confusión, inestabilidad emocional, ansiedad, miedo, depresión mental , etc. Su eficacia no es constante y no se sabe que tipo de pacientes se benefician más. A veces tiene utilidad en ciertos trastornos circulatorios periféricos, tales como varices y ulceras varicosas, y en cefaleas vasculares e intercrisis de migrañas.
· Nicergolina
Derivado sintético de la ergolina que muestra actividad vasodilatadora periférica y central, siendo sus principales indicaciones la insuficiencia cerebro vascular, cefaleas vasculares y vasculopatías periféricas funcionales u orgánicas, tales como la enfermedad de Raynauld, claudicación intermitente, etc. En el comercio no se encuentra asociado a ningún otro compuesto y esta como Nicercolina L.Ch® y Sermion®.
· Bromocriptina, cabergolina, lisurgida y pergolida
Son antagonistas dopaminergicos e inhiben la prolactina, siendo sus principales indicaciones: Parkinson, inhibición de lactancia, amenorrea inducida por prolactina, hiperprolactinemia en la mujer, varón y prolactinomas. La bromocriptina es semisintética 2-bromo-α-ergocriptina, y los otros tres sintéticos derivados del anillo ergolinico, de todos ellos existen medicamentos comercializados en Chile, como Parlodel®, Celance®, etc.
Fig. 6: Estructura de bromocriptina y nicergolina.
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